Que pourrait signifier cette nouvelle découverte sur le fer pour l'immunothérapie du cancer du poumon ?
Image : Institut national du cancer
Une nouvelle étude publiée dans *Nature Cancer* a mis en évidence que l'accumulation de fer jouait un rôle déclencheur dans la destruction des cellules immunitaires CAR-T. Nous examinons ce que cette découverte inattendue pourrait signifier pour l'avenir du traitement du cancer du poumon.
Au cours de la dernière décennie, l'immunothérapie a révolutionné le traitement du cancer du poumon. Chez certains patients, elle permet d'obtenir des réponses qui durent plusieurs années. Mais chez beaucoup d'autres, le traitement finit par cesser d'être efficace, sans que l'on en comprenne toujours les raisons.
Une nouvelle étude publiée cette semaine dans *Nature Cancer* met en évidence un facteur surprenant et largement négligé : le fer.
La découverte
Cette étude, menée par des chercheurs de l'université du Zhejiang en Chine, s'est intéressée à la thérapie par cellules CAR-T, une forme d'immunothérapie dans laquelle les propres lymphocytes T du patient sont génétiquement modifiés pour repérer et détruire les cellules cancéreuses. La thérapie CAR-T a donné des résultats remarquables dans le traitement des cancers du sang, mais les réponses obtenues ne sont souvent pas durables.
En analysant des échantillons sanguins prélevés chez des patients atteints de myélome multiple et de leucémie lymphoblastique aiguë à différents moments après la perfusion de cellules CAR-T, les chercheurs ont mis en évidence un schéma récurrent. Après une période initiale d’expansion rapide, les cellules CAR-T sont entrées dans ce que les chercheurs décrivent comme une « phase de diminution », c’est-à-dire une période de déclin marqué. Au cours de cette phase, les cellules ont présenté des signes évidents d’un type spécifique de mort cellulaire appelé ferroptose.
La ferroptose (du latin « ferrum », qui signifie « fer ») est une forme de mort cellulaire provoquée par des lésions oxydatives liées au fer. Lorsque le fer s'accumule à l'intérieur d'une cellule, il déclenche une réaction en chaîne qui oxyde les lipides de la membrane cellulaire, entraînant finalement sa destruction de l'intérieur. Les chercheurs ont découvert que les taux élevés de fer dans le sang après une perfusion de cellules CAR-T étaient directement liés à ce processus et que les patients présentant des taux de fer plus élevés avant le traitement avaient des résultats moins favorables.
La découverte de l'ACSL4
La découverte la plus importante du point de vue thérapeutique concerne un gène appelé ACSL4. Ce gène produit une enzyme qui intègre certaines graisses dans les membranes cellulaires — des graisses particulièrement sensibles aux dommages oxydatifs induits par le fer. Plus l'activité de l'ACSL4 est élevée, plus la cellule devient vulnérable à la ferroptose.
Le fer ne se contente pas d’augmenter modestement l’activité de l’ACSL4. Il active l’enzyme par un processus appelé phosphorylation, ce qui revient essentiellement à déclencher le programme de ferroptose. Lorsque les chercheurs ont utilisé la technologie d’édition génétique CRISPR pour supprimer le gène ACSL4 des cellules CAR-T, celles-ci sont devenues très résistantes à la mort induite par le fer, ont conservé plus longtemps leur capacité à détruire les cellules cancéreuses, ont montré moins de signes d’épuisement et ont permis une élimination plus durable des tumeurs dans les modèles animaux — sans déclencher d’effets secondaires inflammatoires dangereux.
Il est important de noter que les chercheurs ont également testé cette approche sur un modèle de tumeur solide, et pas uniquement sur un cancer du sang. Les cellules CAR-T présentant une inactivation du gène ACSL4 ont montré une efficacité nettement supérieure face aux tumeurs solides, avec des taux de rémission complète ayant presque triplé par rapport aux cellules CAR-T standard. C’est cette découverte qui confère à cette recherche une pertinence allant au-delà des cancers spécifiques étudiés.
Ce que cela pourrait signifier pour le cancer du poumon
Les données cliniques présentées dans cette étude concernent des cancers du sang, et il serait inexact de laisser entendre que ces travaux démontrent directement un effet sur le cancer du poumon. Toutefois, le mécanisme biologique qu’ils mettent en évidence s’applique à tous les types de cancer et mérite tout particulièrement d’être pris en compte dans le cadre de l’immunothérapie du cancer du poumon.
On sait que le microenvironnement tumoral du cancer du poumon est riche en fer. Les lymphocytes T CD8+, sur lesquels reposent les traitements par inhibiteurs de points de contrôle tels que le pembrolizumab, présentent la même vulnérabilité fondamentale à la ferroptose que celle mise en évidence dans cette étude. Celle-ci montre clairement que les lymphocytes T CD8+ épuisés sont précisément les plus sensibles à la mort induite par le fer, et que l’épuisement des lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral du cancer du poumon constitue l’un des principaux défis à relever pour améliorer les résultats de l’immunothérapie.
Rien de tout cela ne prouve que le fer compromette l'immunothérapie contre le cancer du poumon. Mais cela soulève une question véritablement importante : si l'accumulation de fer peut détruire les cellules immunitaires modifiées dans les cancers du sang, et si le même mécanisme intervient dans les tumeurs solides comme le suggère cette recherche, quel rôle la biologie du fer pourrait-elle jouer dans le microenvironnement tumoral du cancer du poumon ?
Quels changements cela pourrait-il entraîner dans la pratique ?
Les chercheurs ont identifié deux approches concrètes qui ont permis d'améliorer les résultats dans leurs modèles. La première consistait à traiter les cellules CAR-T avec un médicament bloquant la ferroptose, appelé ferrostatine-1, au cours du processus de fabrication, avant la perfusion. La seconde, dont les effets sont plus durables, consistait à supprimer génétiquement le gène ACSL4 dans les cellules CAR-T elles-mêmes.
Une observation intrigante concerne également les taux de fer initiaux. Les patients présentant des concentrations sériques de ferritine et de fer plus élevées avant le traitement ont montré une tendance à des résultats moins favorables. Les chercheurs soulignent toutefois que ces résultats doivent être validés sur des cohortes plus importantes, et que le fer sérique est influencé par de nombreux facteurs, notamment la chimiothérapie et l’inflammation. Cela soulève toutefois la possibilité que la surveillance des taux de fer puisse un jour faire partie de la préparation au traitement.
Perspectives d'avenir
Cette étude ne modifie pas dans l'immédiat la prise en charge du cancer du poumon. La thérapie CAR-T n'est pas encore la norme dans le traitement du cancer du poumon, et les résultats cliniques présentés ici concernent spécifiquement les cancers du sang. Cependant, le mécanisme biologique qu'elle met en évidence – l'accumulation de fer entraînant la mort des cellules immunitaires par ferroptose – s'applique à tous les types de cancer, et les données relatives aux tumeurs solides suggèrent qu'il mérite une attention particulière de la part des chercheurs travaillant dans ce domaine.
Pour les chercheurs qui travaillent au développement de la prochaine génération d'immunothérapies contre le cancer du poumon, cette étude ajoute une nouvelle cible à la carte. La modification génétique de cellules immunitaires capables de résister à la ferroptose, ou l'identification des patients dont le métabolisme du fer les rend particulièrement vulnérables à l'échec du traitement, pourrait améliorer considérablement les résultats thérapeutiques.
La découverte selon laquelle un processus aussi fondamental que le métabolisme du fer peut déterminer la survie ou la mort d'une cellule immunitaire, et donc l'efficacité d'un traitement, nous rappelle à quel point la biologie du cancer recèle encore de nombreuses complexités.
En savoir plus
Les articles en libre accès suivants fournissent des informations complémentaires sur les fondements scientifiques de cette recherche :
Remarque : actuellement disponible sous forme de manuscrit non révisé, en attendant sa publication définitive.